1463 yılı Konya doğumlu olduğu bilinen Mehmet Paşa, Selçuklu devletinin önde gelen âlimlerinin soyundan gelmektedir. Eğitimine babasının Halvetiyye şeyhi olarak Amasya'da bulunduğu sırada başladı, İstanbul'da bitirdi. Babası vasıtası ile dönemin Padişahı II. Beyazıt tarafından bilinen bir kişidir ve bu münasebet ile sırasıyla Sofya, Siroz ve Galata kadılıkları görevini üstlendi. II. Beyazıt'ın son dönemlerinde artık Osmanlı bürokrasisinin içine tamamen girmiş bulunuyordu. Bu vesile ile Kadılıktan hazine defterdarlığına getirildi.
Artık Osmanlı devletinin yükselişi gibi Piri Mehmet Paşa'nın da yükselişi başlamıştır. Tahtta son derece kudret sahibi bir padişah Yavuz Sultan Selim geçmiştir. Onun padişahlık ilanı ile Başdeftarlık makamına atanmıştır. Safeviler ile yapılacak olan savaşa Rumeli Defterdarı olarak katıldı. Yavuz Sultan Selim son derece tez canlı ve kararlı bir hükümdardı. Çaldıran Savaşı arifesinde yapılan toplantılarda Piri Mehmet Paşanın hemen savaşa girişilmesi yönündeki telkinleri Padişah tarafından hoş karşılanmış, takdir edilmiştir. Savaş esnasında zafiyet gösteren her kim varsa son derece kati ve kesin kararlar ile cezalandıran Yavuz Sultan Selim vezir Mustafa Paşa'nın azline karar verir bunun üzerine Piri Mehmet Paşa vezirlik makamına oturacaktır.
İstanbul'a dönüldüğünde adı bazı olumsuz olaylarda ihmalkârlığa karışır bu yüzden Yavuz Sultan Selim tarafından azledilip Yedikule'ye kapattırılır ancak daha o gece yeni bir emir ile serbest bırakılır. Yavuz Sultan Selimin yeni hedefi Mısır dır. Oraya hareket edildiğinde Piri Mehmet Paşa'yı İstanbul muhafızı olarak görevlendirir. Bu görevi hakkıyla yerine getiren Paşa, Mısır seferi esnasından idam ile cezalandırılan Veziriazam Yusuf Paşa'nın yerine Mısır'a çağrılarak Veziriazamlık makamına atandığını belirten mühürü kuşağına takar.
Yavuz Sultan Selim'den sonra tahta geçen Kanuni Sultan Süleyman'ın padişahlığının ilk 3 yılında veziriazamlık makamında yine Piri Mehmet Paşa vardır. Belgrat ve Rodos'un alınmasında vermiş olduğu bilgi ve telkinlerle faydalı olmuştur. Ne yazık ki Osmanlı vezirleri arasındaki çekişmeden nasibini almış ve Kanuni Sultan Süleyman tarafından azledilmiş (27 Haziran 1523) yerine Padişahın dönem itibarı ile gözde adamı olan Pargalı (Makbul) İbrahim Paşa Veziriazam olmuştur.
Piri Mehmet Paşa vefatına kadar Silivri'deki çiftliğinde yaşamış ve 1532 sonbaharında vefat etmiştir. Kabri Silivri'de yaptırmış olduğu camisinin bahçesinde bulunmaktadır. Onun hakkındaki görüş genellikle iyi bir devlet adamı olduğu ve ilime bilime sanata değer veren bunlarla uğraşan kişileri gözeten bir şahsiyet olduğudur. Yaptırmış olduğu donanma ve almış olduğu askeri kararlar ile Osmanlı klasik çağında isminden söz ettiren bir devlet adamıdır. Mektep, medrese, cami, hamam vb. hayır eserlerini Osmanlı coğrafyasının her yerinde görmek mümkündür.